抗がん剤のうち副作用に蛋白尿が発現する薬剤があります。蛋白尿の発現の程度により投与が中止となったり、重症化するとネフローゼ症候群となる可能性があるため、そのコントロールが重要です。
蛋白尿を発現する可能性のある抗がん剤として
ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプトなど血管新生阻害作用を有する点滴
ソラフェニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、アキシチニブなど経口のキナーゼ阻害薬
が代表的です。
蛋白尿発現の機序について
ベバシズマブによる蛋白尿発現の機序は明確ではありませんが、血管内皮増殖因子（VEGF）は腎糸球体毛細血管内皮細胞の機能維持に関与しているとされており、ベバシズマブがVEGRを阻害することにより糸球体毛細血管の修復が滞り、糸球体のフィルター機能が低下することにより、尿中に蛋白が移行する考えられています（saif MW.et al.Expert Opin Drug saf.2006;5(4):553-566)。ベバシズマブの投与により糸球体の足細胞から産生される局所VEGFが低下することで、糸球体障害を生じうるという報告もあります（Eremina V.et al.N Eng J Med.2008;358(11):1129-1136)
経口の（マルチ）キナーゼ阻害薬は、 VEGF 受容体（VEGFR）のチロシンキナーゼの活性を阻害する作用によって、副作用としてベバシズマブと同様に糸球体毛細血管内皮細胞の機能維持に影響を受けると考えられます。
以上より、血管新生阻害作用（VEGF、VEGFRに作用する）をもつ抗がん剤を投与すると、上記の機序により糸球体の濾過機能が低下して、蛋白が尿中に発現してしまい、程度によっては抗がん剤の投与を延期または中止することがあります。重症化するとネフローゼ症候群へ移行し、その治療が必要となります。
蛋白尿の検査は、血管新生阻害作用薬が使用される以前のがん薬物療法では、一般的に検査されてこなかったため、検査項目として必要であると認識されていない医師がおられます。
ですので血管新生阻害作用をもつ抗がん剤を投与される際には、投与開始前の検査と少なくとも治療日ごとの尿定性検査が必要です。
血管新生阻害作用を有する薬剤は、血圧上昇の副作用も引き起こすことが高いという点を押さえた対応が必要です。
蛋白尿が発現したときの評価について
尿定性検査で2+以上の場合は、中止すべきか検討が必要で、24時間蓄尿による定量検査で≦2gであること、または随時尿による尿中蛋白/クレアチニン比（UPC比）で投与の可否を検討します。
尿中蛋白/クレアチニン比＝尿中蛋白濃度（mg/dL）/尿中クレアチニン濃度（mg/dL）
尿中蛋白/クレアチニン比（UPC比）の基準は各薬剤、行われた臨床試験で異なるため各施設で、その基準を決める必要があります。
ベバシズマブは、卵巣がんや子宮頸がんの臨床試験では3.5以上で休薬し、3.5未満に回復後、再開と規定されています。
ソラフェニブは、用量調節がなく継続投与可能な蛋白尿の程度が、腎細胞がんや肝細胞がんではgrade2まで、甲状腺がんではgrade1までと規定されています。
アフリベルセプトは、＞2の場合は休薬し、1＜UPC比≦2の場合は血尿を認めれば休薬し、血尿を認めなければ投与継続できるとしている。
ラムシルマブは、2g/日以上の尿蛋白が発現した場合は2g/日未満に低下するまで休薬し、1段階減量して再開する。また3g/日以上の尿蛋白あるいはネフローゼ症候群が発現した場合は投与中止としている。
アキシチニブは、尿蛋白が2g/日未満の場合は同一用量で投与継続し、2g/日以上の場合は2g/日未満に低下するまで休薬し、1段階減量して再開するとしています。
また蛋白尿を発現する薬剤には、血管新生阻害薬以外に非ステロイド性抗炎症薬、抗菌薬、抗ホルモン薬、ビスホスホネート薬、インターフェロン、TNFα製剤などによる報告もありますので、併用薬を確認し鑑別が必要です。
蛋白尿が発現したときの対処について
蛋白尿の発現の機序を考えると、原因薬剤を中止することが最も効果があると考えられます。
しかし治療効果を考えると血管新生阻害薬を継続することが多いです。対応としては、高血圧を合併している場合は、糸球体の輸出細動脈を拡張しすることで蛋白尿の減少が期待できるARBを投与したり、Ca拮抗薬でもN型チャネルの阻害作用をもつシルニジピンやベニジピンにも糸球体輸出細動脈の拡張作用も期待できると考えられます。これらにより蛋白尿の減少または維持を期待しています。
食塩の摂取量を抑えると、血圧の低下および尿蛋白の低下に効果があると考えます。
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